En vetenskaplig revolution pågår när forskare arbetar för att införa atomär precision, tidigare reserverad för små molekylära läkemedel, inom nanomedicinskområdet.
Genom att noggrant kontrollera strukturen hos nanoterapier skapar de mer effektiva vacciner och behandlingar mot cancer, infektioner och autoimmuna sjukdomar. Forskare överger den gamla ”mixer-metoden” för vaccinutveckling till förmån för sofistikerade strukturella tillvägagångssätt, och visar fram innovationer som sfäriska nukleinsyror och chemoflares. Dessa genombrott, vägledda av AI, signalerar ett djärvt steg framåt i hur vi konstruerar medicin på de minsta skalorna – och Northwestern University leder utvecklingen.
Precision är avgörande: Atomnivåkontroll inom medicinen
I decennier har de flesta läkemedel utformats med atomär precision. Den exakta placeringen av varje atom i en läkemedelsmolekyl kan avgöra hur effektivt det fungerar – och hur säkert det är. Ta ibuprofen som exempel: en version av dess molekyl lindrar smärta, medan spegelbilden inte gör någonting alls.
Nu anser forskare från Northwestern University och Mass General Brigham att samma nivå av strukturell precision bör tillämpas på en ny generation av nanomediciner – terapier byggda på nanonivå för att tackla några av de allvarligaste sjukdomarna. Till skillnad från traditionella läkemedel varierar nuvarande nanomediciner, som mRNA-vacciner, kraftigt från partikel till partikel. Inga två är exakt likadana, vilket kan påverka konsekvens och effektivitet.
Framtidens vacciner och sjukdomsbehandling
För att förändra detta utvecklar forskare metoder för att kontrollera strukturen hos nanomediciner med större precision. Denna kontroll gör det möjligt för forskare att finjustera hur dessa terapier interagerar med kroppen – vilket potentiellt leder till kraftfullare vacciner och riktade behandlingar mot cancer, infektionssjukdomar, neurodegenerativa tillstånd och autoimmuna sjukdomar.
Deras perspektiv på detta skifte inom läkemedelsdesign publicerades den 25 april i Nature Reviews Bioengineering.
Småmolekylernas arv möter nanotekniken
”Historiskt sett har de flesta läkemedel varit små molekyler,” säger Northwesterns Chad A. Mirkin, medförfattare till artikeln. ”Under småmolekyleran var det avgörande att kontrollera placeringen av varje atom och varje bindning inom en viss struktur. Om ett element var felplacerat kunde det göra hela läkemedlet ineffektivt. Nu behöver vi föra den strikta kontrollen till nanomedicin. Strukturell nanomedicin representerar ett massivt skifte i hur vi kan närma oss terapeutisk utveckling. Genom att fokusera på de komplexa detaljerna i våra terapier och hur olika medicinska komponenter visas inom en större struktur kan vi utforma interventioner som är mer effektiva, mer riktade och i slutändan mer fördelaktiga för patienter.”
Mirkin är pionjär inom nanomedicin och är George B. Rathmann Professor i kemi, kemisk och biologisk teknik, biomedicinsk teknik, materialvetenskap och medicin vid Northwestern. Han medförfattade perspektivet tillsammans med Milan Mrksich och Natalie Artzi från Harvard Medical School.
Omtänkande av ”mixermetoden” för vacciner
I konventionella metoder för vaccindesign har forskare mestadels förlitat sig på att blanda nyckelkomponenter. Typiska cancerimmunterapier består till exempel av en molekyl eller molekyler från tumörceller (kallade antigener) parade med en molekyl (kallad adjuvans) som stimulerar immunsystemet. Läkare blandar antigenet och adjuvanset till en cocktail och injicerar sedan blandningen i patienten.
Mirkin kallar detta för ”mixermetoden” – där komponenterna är helt ostrukturerade. I stark kontrast kan strukturella nanomediciner användas för att organisera antigener och adjuvans. När de struktureras på nanonivå uppvisar dessa medicinska komponenter förbättrad effektivitet och minskade biverkningar jämfört med ostrukturerade versioner. Till skillnad från småmolekylära läkemedel är dessa nanomediciner dock fortfarande oprecisa på molekylär nivå.
”Inga två läkemedel i ett parti är likadana,” säger Mirkin. ”Nanoskaliga vacciner har olika antal lipider, olika presentationer av lipider, olika mängder RNA och olika partikelstorlekar. Det finns oändligt många variabler i nanomedicinska formuleringar. Den inkonsekvensen leder till osäkerhet. Det finns inget sätt att veta om du har den mest effektiva och säkraste konstruktionen bland det stora antalet möjligheter.”
Design med atomär precision
För att lösa detta problem förespråkar Mirkin, Mrksich och Artzi en övergång till ännu mer precisa strukturella nanomediciner. I denna metod bygger forskare nanomediciner från kemiskt väldefinierade kärnstrukturer som kan konstrueras med precision med flera terapeutiska komponenter i en kontrollerad rumslig anordning. Genom att kontrollera designen på atomnivå kan forskare låsa upp tidigare okända möjligheter, inklusive integration av flera funktioner i ett läkemedel, optimerat målengagemang och utlöst läkemedelsfrisättning i specifika celler.
Fallstudier: SNA, Chemoflares och Megamolekyler
I artikeln citerar författarna tre exempel på banbrytande strukturella nanomediciner: sfäriska nukleinsyror (SNA), chemoflares och megamolekyler. SNA, uppfunna av Mirkin, är en sfärisk form av DNA som lätt kan tränga in i celler och binda till mål. Mer effektiva än linjärt DNA av samma sekvens har SNA visat betydande potential inom genreglering, genredigering, läkemedelsleverans och vaccinutveckling – i vissa fall till och med botat dödlig hudcancer i kliniska förhållanden.
”Vi har bevisat att den övergripande strukturella presentationen av ett SNA-baserat vaccin eller terapeutikum – inte enbart de aktiva kemiska komponenterna – dramatiskt påverkar dess potens,” säger Mirkin. ”Denna upptäckt kan leda till behandlingar för många olika typer av cancer. I vissa fall har vi använt detta för att bota patienter som inte kunde behandlas med någon annan känd terapi.”
Chemoflares, banbrytande av Artzi och Mirkin, är smarta nanostrukturer som frisätter kemoterapeutiska läkemedel som svar på sjukdomsrelaterade signaler i cancerceller. Och megamolekyler, uppfunna av Mrksich, är precist sammansatta proteinstrukturer som efterliknar antikroppar. Forskare kan konstruera alla dessa typer av strukturella nanomediciner för att bära flera terapeutiska medel eller diagnostiska verktyg.
Målstyrd, responsiv läkemedelsleverans
”Genom att utnyttja sjukdomsspecifika vävnads- och cellulära signaler kan nästa generations nanomediciner uppnå högst lokaliserad och tidsmässig läkemedelsfrisättning – vilket förändrar hur och var terapier verkar i kroppen,” säger Artzi. ”Denna precisionsnivå är särskilt kritisk för kombinationsbehandlingar, där koordinerad leverans av flera medel kan dramatiskt förbättra terapeutisk effektivitet samtidigt som systemisk toxicitet reduceras och off-target-effekter minimeras. Sådana smarta, responsiva system representerar ett avgörande steg framåt för att övervinna begränsningarna hos konventionell läkemedelsleverans.”
AI: Katalysatorn för strukturell optimering
Framöver behöver forskare ta itu med nuvarande utmaningar inom skalbarhet, reproducerbarhet, leverans och integration av flera terapeutiska medel, säger författarna. De belyser även den allt viktigare rollen för framväxande teknologier som maskininlärning och artificiell intelligens (AI) för att optimera design- och leveransparametrar.
”När man tittar på struktur finns det ibland tiotusentals möjligheter för hur man kan arrangera komponenter på nanomediciner,” säger Mirkin. ”Med AI kan vi begränsa gigantiska uppsättningar av outforskade strukturer till ett fåtal att syntetisera och testa i laboratoriet. Genom att kontrollera strukturen kan vi skapa de mest potenta medicinerna med minst risk för biverkningar. Vi kan omstrukturera medicinska komponenter som nukleinsyror för att skapa enheter som har egenskaper som går långt bortom vad vi någonsin har sett med standard-DNA och RNA. Detta är bara början, och vi är spända på att se vad som kommer härnäst. Vi står på tröskeln till en helt ny era av strukturell medicin, med Northwestern i spetsen.”
FAKTA
Nanomedicin: Medicinsk användning av nanoteknologi, där material och enheter på nanonivå (1-100 nanometer) används för att diagnostisera, behandla och förebygga sjukdomar.
Sfäriska nukleinsyror (SNA): En globular form av DNA eller RNA som har arrangerats i en sfärisk struktur, vilket ger dem unika egenskaper jämfört med linjära nukleinsyror, inklusive förbättrad cellupptag och stabilitet.
Chemoflares: Smarta nanostrukturer som kan frisätta läkemedel specifikt i cancerceller när de detekterar bestämda biomarkörer.
Megamolekyler: Syntetiska proteinbaserade strukturer som efterliknar funktionen hos antikroppar men med större precision och kontrollerbarhet.
Referenser
”The emerging era of structural nanomedicine” by Chad A. Mirkin, Milan Mrksich and Natalie Artzi, 25 April 2025, Nature Reviews Bioengineering.
DOI: 10.1038/s44222-025-00306-5
