Den senaste tiden har forskare gjort betydande framsteg i att lösa en decenniegammal gåta kring hepatit B-viruset (HBV), vilket öppnat dörren för en ny behandlingsmetod. En studie publicerad i Cell den 20 februari 2025 av forskare från Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medicine och The Rockefeller University identifierade en sårbarhet i HBV:s livscykel som kan angripas med hjälp av föreningen CBL137, redan i kliniska prövningar mot cancer1. Denna upptäckt kan revolutionera behandlingen av kronisk hepatit B, en infektion som drabbar 296 miljoner människor globalt och orsakar över 820 000 dödsfall årligen på grund av leversjukdomar och cancer1 3 7.

Historisk bakgrund och utmaningar i HBV-behandling

Upptäckten av hepatit B-viruset och vaccinets framväxt

Hepatit B-viruset identifierades 1965 av Baruch Blumberg genom upptäckten av ”Australia-antigenet”, senare känt som HBsAg (hepatitis B ytantigen)4 6. Denna upptäckt ledde till utvecklingen av det första plasma-baserade vaccinet 1981, som ersattes 1986 av ett rekombinant DNA-vaccin – det första av sitt slag6. Trots vaccinets effektivitet (95% skydd) finns stora brister i tillgången, särskilt i länder med hög smittspridning via moders-barnöverföring1 3.

Begränsningar i nuvarande terapier

Dagens behandlingar inkluderar antivirala medel som entecavir och tenofovir, som hämmar virusreplikation men sällan leder till bot (endast 10% cure rate)3 5. Interferonbaserade terapier, som stimulerar immunsystemet, har biverkningar som trötthet och depression och är endast effektiva för en del patienter5. En avgörande utmaning är virusets förmåga att bilda kovalent sluten cirkulärt DNA (cccDNA) i levercellernas kärnor, vilket gör infektionen persistent1 4.

Det biologiska paradoxen kring X-proteinet

Virusets livscykel och det centrala mysteriet

HBV:s X-protein (HBx) är avgörande för att initiera och upprätthålla infektionen. Paradoxalt nog kodas HBx av ett virusgen som självt kräver HBx för att uttryckas – en ”höns- eller ägg-fråga”1 8. Denna cirkulära beroenderelation har varit oklar sedan 1980-talet, då HBx upptäcktes spela roll som onkogen genom att störa cellens DNA-reparationsmekanismer1 8.

Epigenetiska mekanismer och minikromosommodellen

Forskningsgruppen skapade en experimentell modell av HBV:s minikromosom – virus-DNA förpackat med humana histoner1. Genom avancerad kromatinkaraktärisering visade de att HBx-regleringen sker via epigenetiska modifieringar. Viruset kapar värdcellens histonmodifieringsenzymer (t.ex. acetyltransferaser) för att destabilisera kromatinstrukturen kring sitt eget DNA, vilket främjar transkription av HBx och andra virusgener1 8.

CBL137: En potent broms av virusets epigenetiska strategi

Mekanismen bakom CBL137:s verkan

CBL137, en småmolekylär inhibitor utvecklad mot cancer, visade sig blockera bildandet av den virusinducerade kromatinstrukturen. I cellkulturer av humana leverceller reducerade låga doser CBL137 (långt under toxicitetsgränser) HBx-produktionen med över 90%, vilket hindrade virusets förmåga att etablera kronisk infektion1. Effekten tillskrivits föreningens förmåga att stabilisera histon-DNA-interaktioner, vilket gör virusgenomet otillgängligt för transkriptionsmaskineriet1.

Jämförelse med andra experimentella terapier

En parallell studie presenterad 2024 testade en antisense-oligonukleotid som blockerar HBV-proteiner. Efter 24 veckors behandling uppnådde 62% av patienterna HBsAg-förlust, en markör för funktionell bot3. CBL137 skiljer sig genom att angripa virusets epigenetiska reglering snarare än enskilda proteiner, vilket potentiellt ger bredare effekt mot olika HBV-stammar1 3.

Kliniska implikationer och framtida riktningar

Kombinationsterapiers potential

Forskare föreslår att CBL137 kan kombineras med nuvarande antivirala medel för att attackera viruset på flera fronter. Prekliniska studier planeras för att utvärdera synergier med tenofovir och immunterapier som TherVacB-vaccinet, som går in i fas II-prövningar 20247.

Utmaningar i utvecklingen av epigenetiska läkemedel

Trots lovande data kvarstår frågor om CBL137:s förmåga att nå latent cccDNA i levercellernas kärnor. Djurmodeller med humaniserade leverceller kommer att avgöra om effekten håller i kroniska infektioner1. Dessutom måste man övervaka risken för resistensutveckling, ett känt problem vid monoterapi mot HBV5.

Samhällspåverkan och globala hälsoperspektiv

Möjlighet att bryta smittkedjor

En kurativ behandling skulle kunna reducera den globala HBV-prevalensen dramatiskt, särskilt i subsahariska Afrika och Östasien där moders-barnöverföring dominerar1 3. Kombination med screeningprogram och förbättrad vaccintillgång kan potentiellt eliminera HBV som folkhälsoproblem innan 2040, enligt WHOs mål2 7.

Ekonomiska och etiska överväganden

Kostnaden för nya terapier kommer att vara avgörande. Medan CBL137 redan testas mot cancer kan priserna bli lägre jämfört med nyskapade läkemedel. Forskare efterlyser samarbeten mellan länder och generisk tillverkning för att säkerställa global tillgänglighet1 3.

Avslutande reflektioner

Denna studie representerar ett paradigmskifte i HBV-forskning genom att fokusera på virusets epigenetiska kontrollmekanismer. Genom att kombinera grundläggande virologi med strukturell biologi har teamet inte bara löst en gammal vetenskaplig gåta utan även öppnat för en ny behandlingsklass. Även om flera utmaningar återstår, markerar CBL137 ett hoppfullt steg mot att bryta den kroniska HBV-infektionens cykel och dess förödande konsekvenser.

Related Stories

Upptäckten av en ny färg: Olo – en revolution inom synforskning

Högdos vitamin D minskar signifikant sjukdomsaktiviteten vid tidig debut av multipel skleros, visar klinisk studie

Icke-invasiv blodsockermätare använder förtränad modell för att minska kalibreringsperioden från veckor till dagar