Myokardinfarkt (MI), eller hjärtinfarkt, leder till oxidativ stress i hjärtat och är en vanlig orsak till hjärtsvikt (HF). Det finns idag ett betydande behov av nya behandlingsmetoder som direkt angriper de inflammatoriska processer och förhindrar negativa förändringar i vänster kammare efter en hjärtinfarkt. I denna artikel presenteras forskning kring en ny typ av terapi som riktar in sig på Keap1/Nrf2-proteinkomplexet – en central spelare i kroppens skydd mot oxidativ stress.
Bakgrund: Keap1/Nrf2 och betydelsen för hjärtat
Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) är en transkriptionsfaktor som aktiverar kroppens antioxidativa försvar vid oxidativ stress. Under normala förhållanden bryts Nrf2 ner via bindning till Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), vilket förhindrar att Nrf2 kan utöva sin skyddande effekt. Vid oxidativ stress frisläpps och aktiveras Nrf2, vilket leder till aktivering av antioxidativa gener och skydd mot celldöd. Forskning på möss visar att brist på Nrf2 leder till snabb försämring till hjärtsvikt efter hjärtinfarkt, medan ökad Nrf2-aktivitet är kopplad till skyddande effekter på hjärtat.
Utveckling av protein-liknande polymerer (PLP)
För att utnyttja Nrf2:s skyddande effekter har forskarna utvecklat ”protein-liknande polymerer” (PLP) som specifikt hämmar Keap1 och därmed aktiverar Nrf2-vägen. Dessa polymerer är stabila i kroppen, verkar inuti cellerna och binder effektivt till Keap1.
Framställning och karakterisering
- Peptidmonomerer polymeriserades med ringöppnande metatespolymerisering under syre- och vattenfria förhållanden.
- Polymererna märktes med färgämnet Cy5.5 för att kunna spåras, och renades genom dialys och filtrering.
- Karakterisering av molekylvikt och egenskaper gjordes med bland annat SEC-MALS och SDS-PAGE.
Test av biologisk funktion
In vitro (cellstudier) och in vivo (djurmodeller) visade:
- PLP hämmar Keap1 och aktiverar Nrf2.
- I primära hjärtmuskelceller ökar den antioxidativa försvarsförmågan och cellerna skyddas mot oxidativ stress vid mycket låga koncentrationer.
- En enskild dos, intravenöst, förbättrar hjärtfunktionen i råttor efter hjärtinfarkt genom immunmodulerande, anti-apoptotiska (motverkar celldöd) och angiogena (stimulerar nybildning av blodkärl) mekanismer.
Fördelning och verkan i kroppen
- Biodistributionen analyserades genom att märka PLP med Cy5.5; spridningen i hjärtat och andra organ följdes med LiCoR Odyssey-system.
- Effekten av PLP på genuttryck och vävnad analyserades via immunohistokemi och avancerad genanalys (NanoString och proteomik).
Statistik och datanalys
Samtliga studier använde rigorösa statistiska metoder för att säkerställa resultaten, med bland annat ANOVA och t-tester.
Slutsats
Keap1-hämmande PLP:er erbjuder en ny möjlig strategi för behandling efter hjärtinfarkt och kan minska oxidativ stress, celldöd och inflammation i hjärtat. Tekniken har även möjligheter att tillämpas på andra sjukdomar där oxidativ stress spelar en viktig roll.
FAKTA
Nrf2: En transkriptionsfaktor som aktiverar kroppens antioxidativa gener vid stress.
Keap1: Ett protein som binder till och bryter ner Nrf2 under normala förhållanden.
Polymer: En lång kedja av upprepade mindre molekyler (monomerer) – här designad för att efterlikna en proteinstruktur.
SDS-PAGE: En metod för att separera proteiner/peptider efter molekylvikt med hjälp av elektricitet.
Immunohistokemi: En teknik för att färga in och identifiera specifika proteiner i vävnadssnitt.
Angiogenes: Nybildning av blodkärl.
Anti-apoptotisk: Hindrar programmerad celldöd.
ANOVA/t-test: Statistiska metoder för att analysera skillnader mellan grupper.
Referenser
- Mesfin JM, Carrow KP, Chen A, et al. Protein-Like Polymers Targeting Keap1/Nrf2 as Therapeutics for Myocardial Infarction. Advanced Materials. Först publicerad: 25 April 2025. doi:10.1002/adma.202417885
- Ytterligare publikationer och källor finns listade i originalartikeln.
