Artikeln ”SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease” publicerad i Molecular Neurodegeneration den 15 januari 2025, undersöker de enzymatiska mekanismerna bakom astrocyters produktion av GABA (gamma-aminosmörsyra) i samband med Alzheimers sjukdom (AD). Studien identifierar SIRT2 och ALDH1A1 som nyckelenzymer i denna process och belyser deras roll i neurodegeneration och minnesförlust.
Sammanfattning av studien
Bakgrund
Alzheimers sjukdom kännetecknas av förändrad metabolism i astrocyter, en typ av gliaceller i hjärnan. Astrocyter producerar GABA, en hämmande neurotransmittor, genom en process som involverar monoaminoxidas B (MAOB). Tidigare var de nedströms enzymerna i denna process okända.
Metoder
Forskarna använde transkriptomik, immunfärgning, metabolitanalys och elektrofysiologi för att identifiera och bekräfta SIRT2 och ALDH1A1:s roll i astrocyters GABA-produktion. Studien inkluderade både in vitro- och in vivo-experiment på musmodeller (APP/PS1) och hjärnvävnad från AD-patienter.
Resultat
- SIRT2 och ALDH1A1:s roll: Dessa enzymer är avgörande för omvandlingen av putrescin till GABA i astrocyter. Inhibering av SIRT2 minskade GABA-produktionen utan att påverka produktionen av väteperoxid (H₂O₂), en molekyl kopplad till neurodegeneration.
- Förhöjd enzymaktivitet i AD: Både SIRT2 och ALDH1A1 uttrycktes i högre grad i hippocampus hos AD-patienter och APP/PS1-möss.
- Effekter av SIRT2-silencing: Genetisk tystning av SIRT2 i astrocyter hos APP/PS1-möss återställde GABA-produktionen och förbättrade delvis minnesfunktionen.
Slutsatser
Studien är den första som identifierar SIRT2:s specifika roll i reaktiv astroglios och dess bidrag till GABA-produktion. Resultaten öppnar för nya terapeutiska strategier som kan rikta sig mot SIRT2 för att separera GABA-produktion från H₂O₂-produktion, vilket kan minska neurodegeneration i Alzheimers sjukdom.
