Forskare har identifierat att bärande av ε4-allelen av apolipoprotein E (APOE) kraftigt ökar risken för att utveckla Alzheimers sjukdom. Denna allel är kopplad till högre mängder av sjukdomens karakteristiska plack och trassel, vilket tros bero på att APOEε4 stör autofagi, en process där celler bryter ner och återvinner material.
För att motverka denna störning har forskare använt datorbaserade och experimentella metoder för att hitta små molekyler som kan binda till en specifik plats på ApoE4-proteinet. Dessa molekyler hindrar ApoE4 från att binda till DNA-segment som blockerar gener involverade i autofagi. En särskild molekyl, kallad CBA2, visade sig vara särskilt effektiv.
CBA2 återställde transkriptionen av viktiga autofagigener och skyddade mot amyloid-liknande aggregation i modeller av Alzheimers sjukdom. Studien visar att riktade små molekyler kan förbättra lysosomal autofagi och erbjuda nya terapimöjligheter för neurodegenerativa sjukdomar.
Mer information:
Balasubramaniam, M., Narasimhappagari, J., Liu, L. et al. Rescue of ApoE4-related lysosomal autophagic failure in Alzheimer’s disease by targeted small molecules. Commun Biol 7, 60 (2024). https://doi.org/10.1038/s42003-024-05767-9