En ny studie avslöjar oväntad funktion hos enzymet PHGDH i utvecklingen av Alzheimers sjukdom
En banbrytande studie publicerad i Cell i april 2025 avslöjar att enzymet fosfoglyceratdehydrogenas (PHGDH), tidigare känt för sin roll i serinbiosyntesen, också fungerar som en transkriptionsregulator som bidrar till amyloidpatologi vid Alzheimers sjukdom.
Vad är PHGDH och dess traditionella roll?
PHGDH är ett enzym som katalyserar det första steget i syntesen av aminosyran serin, en viktig komponent i många cellulära processer. Det har tidigare identifierats som en biomarkör för Alzheimers sjukdom, men dess exakta roll i sjukdomens patogenes har varit oklar.
Ny upptäckt: PHGDH som transkriptionsregulator
Forskare vid University of California, San Diego, har nu upptäckt att PHGDH har en tidigare okänd funktion som transkriptionsregulator. I astrocyter, en typ av gliaceller i hjärnan, aktiverar PHGDH generna IKKα och HMGB1. Denna aktivering hämmar autofagi, cellens nedbrytnings- och återvinningssystem, vilket leder till ökad ackumulering av amyloidplack – ett kännetecken för Alzheimers sjukdom.
Användning av AI för strukturell analys
För att förstå hur PHGDH kan fungera som en transkriptionsregulator använde forskarna artificiell intelligens (AI) för att modellera dess tredimensionella struktur. De upptäckte att PHGDH har en substruktur som liknar DNA-bindande proteiner, trots att dess aminosyrasekvens inte antyder detta. Denna insikt var avgörande för att förstå dess nya funktion.
Terapeutiska implikationer: NCT-503 som potentiell behandling
Studien identifierade också en liten molekyl, NCT-503, som kan hämma PHGDH:s transkriptionsreglerande funktion. I musmodeller av Alzheimers sjukdom minskade behandling med NCT-503 amyloidplack och förbättrade beteendemässiga symtom. Detta tyder på att NCT-503, eller liknande molekyler, kan vara lovande kandidater för framtida behandlingar av Alzheimers sjukdom.
Betydelse för framtida forskning och behandling
Denna upptäckt belyser vikten av att förstå icke-traditionella funktioner hos enzymer och deras roll i sjukdomsutveckling. Genom att rikta in sig på PHGDH:s transkriptionsreglerande aktivitet, snarare än dess enzymatiska funktion, öppnas nya vägar för behandling av Alzheimers sjukdom, särskilt för patienter utan kända genetiska riskfaktorer.
Källor och vidare läsning
- Cell: Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease
- PubMed: Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease
- GIGAZINE: AI-based research takes a step closer to elucidating the cause of Alzheimer’s disease
Kategorier
- Hälsa: Artikeln behandlar nya insikter i Alzheimers sjukdom och potentiella behandlingsmetoder.
- Biologi: Fokuserar på cellulära och molekylära mekanismer i sjukdomsutveckling.
- Extra taggar: Neurodegenerativa sjukdomar, Molekylärbiologi, Transkriptionsreglering, Biomarkörer, Läkemedelsutveckling.
Sammanfattning
En ny studie har avslöjat att enzymet PHGDH, tidigare känt för sin roll i serinbiosyntesen, också fungerar som en transkriptionsregulator som bidrar till amyloidpatologi vid Alzheimers sjukdom. Genom att aktivera gener som hämmar autofagi i astrocyter, främjar PHGDH ackumuleringen av amyloidplack. Användning av AI för strukturell analys av PHGDH har varit avgörande för denna upptäckt. Dessutom har en liten molekyl, NCT-503, identifierats som en potentiell behandling genom att hämma PHGDH:s transkriptionsreglerande funktion. Denna forskning öppnar nya vägar för behandling av Alzheimers sjukdom, särskilt för patienter utan kända genetiska riskfaktorer.
